HEPATISCHE ENCEFALOPATHIE

HEPATISCHE ENCEFALOPATHIE

Definitie

Hepatische encefalopathie (HE) is een syndroom dat wordt gekenmerkt door mentale en neuromusculaire stoornissen en dat kan ontstaan bij patiënten met ernstige acute en chronische leverziekten of met spontane of iatrogeen veroorzaakte portosystemische shunting van bloed.

Terminologie

HE is de algemene benaming voor het syndroom. De vorm die optreedt bij chronische leveraandoeningen wordt vaak aangeduid met de term porto-systemische encefalopathie. Het is onjuist om de naam hepatisch coma te gebruiken omdat het syndroom een veel breder spectrum van stoornissen omvat dan alleen de toestand van coma.

Pathogenese

HE wordt waarschijnlijk multifactorieel veroorzaakt. Verondersteld wordt dat uit de darm afkomstige toxinen zoals ammoniak en andere stikstof bevattende stoffen een belangrijke rol spelen, dat deze stoffen gemakkelijker dan bij gezonde personen de bloed-hersen-barrière kunnen passeren, dat er een versterkte GABA-erge neurotransmissie is, dat er endogene produktie plaats vindt van op benzodiazepines gelijkende stoffen, dat de dichtheid van de benzodiazepine-receptoren in de hersenen is toegenomen en dat er sprake is van een veranderde intracerebrale energie-huishouding.
Hoewel HE bij patiënten met een sterk gestoorde funktie van de lever of met een uitgesproken portosystemische shunting van bloed kan ontstaan zonder speciale aanleiding is er niet zelden sprake van één of meerdere precipiterende factoren (Zie Tabel).

Klinische verschijnselen

Er is een subklinische en een klinisch manifeste vorm van het syndroom.
Bij de subklinische vorm zijn er geen afwijkingen bij een oriënterend onderzoek maar wel motorische en cognitieve defecten bij een meer diepgaande analyse. Subklinische HE is aanwezig bij ongeveer 15% van de cirrosepatiënten die volgens de klassifikatie van Child-Pugh in groep A vallen en bij ongeveer 50% van de patiënten die in groep B of C vallen.
Bij klinisch manifeste HE zijn er bij een oriënterend onderzoek wel afwijkingen. Afhankelijk van de ernst van de afwijkingen kunnen 4 graden worden onderscheiden. De kenmerken van deze graden zijn de volgende:

graad 1:

slapeloosheid, verhoogde slaapbehoefte of omkering van het slaap-waak- ritme,

verminderde rekenvaardigheid, verminderd concentratievermogen,

overdreven gedrag, euforie of depressiviteit, snelle geïrriteerdheid, wijdlopigheid,

tremor, ongecoördineerde spieractiviteit, afname van de kwaliteit van het handschrift.

graad 2:

verergering van de slaapproblemen, trage beantwoording van vragen, lethargie, desoriëntatie,

verlies van tijdsbesef, sterk verminderde rekenvaardigheid, sterk verminderd concentratievermogen, amnesie voor recente gebeurtenissen,

toename van euforie of depressiviteit, snelle geïrriteerdheid, wijdlopigheid, ontremd en oninvoelbaar gedrag, persoonlijkheidsveranderingen, apathie, anstgevoelens,

verergering van de ongecoördineerde spieractiviteit, verdere afname van de kwaliteit van het handschrift, asterixis, onduidelijke spraak, hypoactieve reflexen, ataxie.

graad 3:

verdere verergering van de slaapproblemen, somnolentie, zeer trage beantwoording van vragen, toename van de lethargie, sterke desoriëntatie, verwardheid,

verlies van plaats- en tijdsbesef, ontbrekende rekenvaardigheid, zeer sterk verminderd concentratievermogen, amnesie voor recente gebeurtenissen,

verergering van ontremd en oninvoelbaar gedrag, persoonlijkheids-veranderingen, toename van apathie of angstgevoelens, bizar gedrag, paranoia of boosheid, aanvallen van woede,

sterke verergering van ongecoördineerde spieractiviteit, uitgesproken asterixis, vrijwel onverstaanbare spraak, hypo- of hyperactieve reflexen, ernstige ataxie, nystagmus, clonus, rigiditeit, voetzoolreflex volgens Babinski.

graad 4:

stupor, bewusteloosheid,

afwezigheid van intellectuele functies,

afwezigheid van persoonlijkheidskenmerken,

hypo- of hyperactieve reflexen, sterke clonus en rigiditeit, voetzoolreflex volgens Babinski, verwijde pupillen, opisthotonus.

Niet alle kenmerken van een bepaald stadium hoeven bij elke patiënt aanwezig te zijn.

Tabel. Precipiterende factoren voor H.E.

Precipiterende factor	Mechanisme
Uremie	De toegenomen enterohepatische circulatie van ureum veroorzaakt een versterkte produktie van ammoniak in de darm Ureum heeft een direct sederend effect
Infecties en operaties	Het versterkte katabolisme leidt tot een toegenomen endogene stikstofproductie en een grotere ammoniakvorming
Braken, diarree en ontlastende paracenteses	De dehydratie, elektrolytverschuivingen en stoornissen in het zuur-base-evenwicht veroorzaken een verminderde perfusie van de hersenen en een versterkt transport van ammmoniak via de bloed-hersenbarrière.
Overmatig gebruik van diuretica	De hiermee gepaard gaande hypokaliëmische alkalose veroorzaakt een versterkt transport van de bloed-hersenbarrrière. De hiermee gepaard gaande hypovolemie veroorzaakt een verminderde perfusie van de hersenen
Overmatig gebruik van sedativa	Door de leveraandoening is de afbraak van veel sederende middelen verminderd, zodat door accumulatie ervan remming van de hersenfunktie kan plaatsvinden De hersenen van patiënten met chronische leverziekten zijn verhoogd gevoelig voor de effecten van veel van deze middelen, doordat ze een direct effect hebben op het GABA_A/benzodiazepine receptor complex
Gastro-intestinale bloeding	Vertering van bloed veroorzaakt door het hoge eiwitgehalte een versterkte produktie van ammoniak en andere stikstof bevattende toxinen in de darm.
Overmatig eiwitgebruik	Er vindt een versterkte vorming van ammoniak en andere stikstof bevattende toxinen plaats in de darm
Obstipatie	Door langdurig contact tussen stikstof houdende bestanddelen van de darminhoud en de bacteriën die hieruit ammoniak vormen, neemt de produktie en absorptie van ammoniak en andere stikstof bevattende toxinen toe.

Diagnostiek en differentiaal diagnose

Er is geen algemeen geaccepteerde methode om subklinische HE aan te tonen. De beste manier is waarschijnlijk een neuropsychologisch onderzoek. Afhankelijk van de uitgebreidheid van dit onderzoek worden bij een groter of kleiner aantal patiënten afwijkingen gevonden.
Het is van groot belang om bij patiënten met klinisch manifeste HE onderzoek te doen naar de aanwezigheid van precipiterende factoren. Nauwkeurige navraag naar het dieet, het medicijngebruik en de defecatiefrequentie mag niet achterwege blijven. Zonodig moet een heteroanamnese worden afgenomen. Bedacht moet worden dat patiënten met levercirrose een gestoorde afweer hebben en een symptoom-arme infektie kunnen hebben. In geval van aanwezigheid van ascites dient het bestaan van spontane bacteriële peritonitis te worden uitgesloten.
Het laboratoriumonderzoek moet een uitgebreide hematologische en bloedchemische analyse omvatten. Altijd moeten ook de bloedgassen worden bepaald. Dit onderzoek dient met name om afwijkingen passend bij precipiterende factoren aan het licht te brengen maar ook om andere oorzaken van verminderd bewustzijn bij patiënten met een chronische leverziekte aan te tonen of uit te sluiten. De diagnose HE kan doorgaans worden bevestigd door het bepalen van de ammoniak-concentratie in arterieel bloed. Deze concentratie is verhoogd bij 80-90% van de patiënten met dit syndroom.
Bij elke verwarde of comateuze patiënt met een chronische leverziekte zonder aanwijzingen voor het bestaan van precipiterende factoren moeten de volgende oorzaken ook in overweging worden genomen: alcoholintoxicatie, kooldioxyde-intoxicatie, hypoglycemie, hyperglycemie, bacteriële meningitis, subduraal hematoom, subarachnoïdale bloeding, intracerebrale bloeding en primaire of secondaire hersentumoren. Bij twijfel dient een neurologisch consult te worden gevraagd.

Behandeling

Primair dienen eventuele precipiterende factoren te worden behandeld.
Voor de verdere behandeling is tot dusverre met zekerheid alleen nut aangetoond van maatregelen ter verlaging van de ammoniakconcentratie in het bloed.
Begonnen dient te worden met eiwitbeperking (bijvoorbeeld 20 g per 24 uur) in de voeding. De eiwitbeperking moet zo snel mogelijk worden beëindigd en worden vervangen door een dieet met een normaal eiwitgehalte (tenminste 1 g/kg lichaams gewicht per 24 uur) omdat veel van de patiënten met een chronische leverziekte in een slechte voedingstoestand verkeren.
Voor de medicamenteuse behandeling van HE is lactulose het middel van eerste keuze. Het dient te worden toegediend in een dusdanige dosering dat een defecatiefrequentie van driemaal per dag wordt bereikt met produktie van soepele ontlasting. Begonnen kan worden met bijvoorbeeld 60 ml t.i.d. Zonodig moet de lactulose per maagsonde worden toegediend. Bij comateuze patiënten kan worden overwogen om het middel per hoog clysma toe te dienen. Hiertoe dient 250 ml lactulose gemengd te worden met 250 ml handlauw water. Een dergelijk clysma kan zo nodig meerdere malen per dag worden gegeven. Lactulose is werkzaam om drie redenen: het bewerkstelligt incorporatie van ammoniak in darmbacteriën, het heeft een laxerend effect omdat het een bulkvormer is en het verlaagd de pH in de darm zodat het transport van ammoniak vanuit het lumen van de darm.naar het bloed wordt geremd.
Een alternatief voor patiënten die lactulose niet verdragen is neomycine in een dosering van 1 g q.i.d. Dit antibioticum is waarschijnlijk werkzaam omdat het de ammoniak-producerende darmflora doodt. Bij patiënten bij wie lactulose alleen onvoldoende is kan ook een combinatie van beide middelen worden geprobeerd. Bedacht dient echter te worden dat neomycine ernstige bijwerkingen kan hebben in de zin van nierfunktie-stoornissen en irreversibele doofheid.
Het is niet aangetoond dat voornoemde maatregelen van nut zijn bij patiënten bie wie subklinische HE is vastgesteld.

Literatuur

Conn HO, Bircher J, eds. Hepatic encephalopathy: management with lactulose and related carbohydrates. East Lansing: Medi-Ed Press, 1989.
Schenker S, Bay MK. Portal systemic encephalopathy. Clinics Liver Dis 1997;1:157-84.
Butterworth RF. Complications of cirrhosis. J Hepatol 2000;32(Suppl. 1):171-80.
Groeneweg M, Moerland W, Quero JC, Hop WCJ, Krabbe PF, Schalm SW. Screening of subclinical encephalopathy. J Hepatol 2000;32:748-53.

AJA 07-2000